15世纪末，达·伽马远洋航行开创了葡萄牙人掠夺东方和殖民扩一张的新时代。他回到葡萄牙后，国王曼努埃尔一世迅速派遣卡布拉尔率领舰队前往卡里库特。这支舰队规模十分庞大，由13艘船组成，船员达到人。虽然卡布拉尔没有航海经验，但他曾任宫廷侍卫，深得若奥二世的信任。随行人员中有多名著名航海家，如发现好望角的迪亚士等，达·伽马也为这次航行提供了有价值的经验。
后来，达伽马继续为葡萄牙王室建功立业，从国王那里获得种种优惠和特权，他可以在国王禁猎区打猎，免纳印度输入的所有商品的关税和运输税。年，达·伽马获得伯爵头衔，这是国家对他所做贡献的最高奖赏。年3月9日，卡布拉尔率领探险队浩浩荡荡地离开了里斯本。
这次航行一开始就不顺利，除了中途损失几艘船只外，著名航海家迪亚士也随船葬身海底。8月1日，船队驶进马林迪港，9月13日抵达卡里库特。由于两年前达·伽马的欠税行为，萨莫林对卡布拉尔比较冷淡。后来卡布拉尔在港口外截获了一艘卡利库特敌对城邦的船只，缴获了船上的物品，把它们送给萨莫林。这样萨莫林的态度才改变了一些，为葡萄牙人提供住处，让他们在城里设立货栈商站，而阿拉伯人却对葡萄牙人的到来再次深感不安。
结果一天，阿拉伯人和印度人与葡萄牙人发生了严重冲突，有44名葡萄牙人被杀死。卡布拉尔立即下令摧毁停泊在岸边的阿拉伯船只，并用大炮轰击卡里库特城，此外葡萄牙人还前往卡里库特以南的柯钦（位于印度半岛南端，即郑和所到的柯枝）采购香料、布匹和瓷器等。随后，卡布拉尔下令返航，探险队于年7月23日回到了里斯本。
为了报复阿拉伯人和印度人的敌对行动，年1月，葡王封达加马为海*司令，命令他再次率领一支舰队前往卡里库特。6月中旬，这支以报仇和掠夺为主要目的的葡萄牙舰队到达莫桑比克南部的索法拉，作短暂停留后航行到基尔瓦岛（在今坦桑尼亚）。达·伽马以暴力威慑土著人首长，强迫其臣服于葡萄牙。他曾在基尔瓦以南的莫桑比克和以北的马林迪竖立柱碑，现在是再次侵入基尔瓦，使大片东非土地沦为葡萄牙殖民地。
船队行至果阿附近时，达·伽马发现一艘阿拉伯商船，船上大约有乘客三百余人。葡萄牙人毫不客气地上船抢劫阿拉伯人的贵重物品，还不顾船上妇女儿童的苦苦哀求，纵火将船连同船上的阿拉伯人一起焚烧。随后，葡萄牙船队抵达卡里库特时，萨莫林立即派几位官员前往迎接，达·伽马却要求萨莫林将当地的阿拉伯人统统驱赶出去。当这种无理要求遇到拒绝后，他竟下令炮击卡里库特，炸毁商港，当场杀死了38个向他们出售鲜鱼的渔民。
葡萄牙殖民者还上岸追杀土著人，致使城内到处都是死、伤的人。所以，当西欧历史学家在写到他们所犯下的血腥暴行时，甚至不忍下笔。据说，第二天葡萄牙人再次炮击卡里库特，然后留下几艘船用于封锁卡里库特港，达·伽马本人则南下柯钦。他与当地统治者罗阔订立了一项商约，故意在罗阁与萨莫林之间制造不和，加深他们之间的仇恨。年1月3日，萨莫林派使臣到柯钦，邀请达·伽马前去签定商约。但是当达·伽马乘船抵达卡里库特后，立即遭到阿拉伯船只的炮击，只是援助及时才得以脱险。2月29日，葡萄牙船队启程返航，10月11日返回里斯本。
从年到年，葡萄牙继续大举向外探险与扩张，在非洲和亚洲建立了许多具有经济和战略意义的殖民据点。在这20年中，葡萄牙所属印度总督连续更换五任，尽管曼努埃尔一世及其后继者若奥三世（~年在位）竭力维护葡萄牙在非洲和东方的殖民统治，但他们已是力不从心，困难重重。葡萄牙原来是个西欧小国，新航路开辟后，一批批青壮年离开家乡，前往东方冒险，造成国内劳动力大量流失。加之许多人弃农经商，农业生产萎缩，粮食产量下降，甚至导致饥荒。
葡萄牙殖民者从东方带回来的大量财物，大多并未直接用于发展生产，而是用于奢侈浪费，大兴土木上，结果导致大量资本流入了荷兰、英国等国。显然，葡萄牙的经济和*事力量毕竟有限，而且它在东方殖民战线又拉得过长，只能穷于应付。葡萄牙派驻印度总督及其他高级官吏贪污中饱，十分腐败（大都积累了万贯家私）。而派驻印度的士兵也是胡作非为，经常抢劫和诈骗，造成当地人民的极大不满。可见，葡萄牙对印度殖民地的统治是相当脆弱的。
为了改变这种不利情况，若奥三世再度起用达·伽马，由他出任葡属印度总督。年4月，达·伽马率领14艘船只和名官兵前往印度。9月中旬到达葡属印度首府果阿以后，他首先整顿果阿的社会治安，然后准备在柯钦大刀阔斧地干一场，把自己以前演过的戏再翻几版。但是，他毕竟是年过花甲的老朽了，他的体力和精力大不如以前，最后于年12月24日在柯钦病逝，临时安葬在当地的一座教堂里。年，他的遗骨从柯钦迁葬葡萄牙。
作为世界著名航海家，达·伽马冲破种种艰难险阻，开辟了从欧洲绕过非洲南端直接通往东方的新航路，对发展东西方海上贸易做出了巨大贡献。在他死后的近四个世纪中，来往于欧洲和东方之间的船只都循着达·伽马开辟的航路前进。即使在年苏伊士运河开通后，这条航路在世界航运业中仍具有重要意义。达·伽马同哥伦布、麦哲伦等一样，本身都扮演了第一批欧洲殖民者的角色。他在非洲沿岸和印度屠杀无辜居民，大肆掠夺，给当地人民带来了深重的灾难。总的来说，达·伽马是一位具有两面性的历史人物，他的历史功绩掩饰不了他的暴行；同样，他的暴行也抹煞不了他的历史功绩。
